2022年2月28日ღ★ღ★◈，剧本再度反转ღ★ღ★◈。在针对中国药品审批收紧的大背景下ღ★ღ★◈，FDA（美国药监局）通过了传奇生物CAR-T产品西达基奥伦赛（Cilta-cel）的上市申请ღ★ღ★◈。
此前17天ღ★ღ★◈，信达生物（PD-1出海刚刚折戟ღ★ღ★◈，中国创新药企数据再度备受质疑ღ★ღ★◈。传奇生物此番闯关成功ღ★ღ★◈，表明FDA看重临床价值这一核心标准未曾改变ღ★ღ★◈。
2016年12月的冬天shunvluanlunღ★ღ★◈，纽约纽瓦克机场ღ★ღ★◈，47岁的范晓虎正在等待和一位驻加拿大的金斯瑞同事会合ღ★ღ★◈。二人此行ღ★ღ★◈，希望能在当地找到合作方ღ★ღ★◈，探索其CAR-T产品在国外开展临床试验的可能ღ★ღ★◈。
走出机场ღ★ღ★◈，一片白雪皑皑ღ★ღ★◈，范晓虎不禁在心底感慨ღ★ღ★◈：“我们能在这片一无所依的土地上ღ★ღ★◈，趟出路来吗？”
彼时的传奇生物ღ★ღ★◈，虽已注册成立公司ღ★ღ★◈，但几乎没什么家底ღ★ღ★◈，团队不足10人ღ★ღ★◈，实验室靠库房改建而来ღ★ღ★◈，设备则和金斯瑞公司其他部门共用ღ★ღ★◈。在美国这个市场ღ★ღ★◈，更是名不见经传ღ★ღ★◈。
“一没有足够资金ღ★ღ★◈，二没有足够多的人才ღ★ღ★◈，三没有成熟的技术”ღ★ღ★◈，甚至连公司官方网站都没有ღ★ღ★◈，范晓虎将当时的传奇称为“三无公司”ღ★ღ★◈。但这家“三无公司”ღ★ღ★◈，却有着一个国际化发展的“野心”ღ★ღ★◈，并由此开始了一场“豪赌”ღ★ღ★◈。
上世纪九十年代ღ★ღ★◈，范晓虎在西安交通大学和日本广岛大学分别获得医学和应用免疫学博士学位ღ★ღ★◈，后赴加拿大完成了人类B细胞耐受领域的博士后工作尊龙棋牌正式版ღ★ღ★◈，并从事器官移植临床工作ღ★ღ★◈，及B细胞应用免疫学方面的基础转化研究十多年ღ★ღ★◈。
期间ღ★ღ★◈，范晓虎在心脏移植的机制基础研究方面取得世界级重大突破ღ★ღ★◈，在《Nature Medicine》杂志上发表原著论文后ღ★ღ★◈，他有了从做基础科研到做新药的想法ღ★ღ★◈。
2014年ღ★ღ★◈，范晓虎回国加入了总部位于南京的金斯瑞生物ღ★ღ★◈，一开始主要负责抗体蛋白工程ღ★ღ★◈，大半年后ღ★ღ★◈，传奇生物注册成立ღ★ღ★◈，范晓虎作为技术研发负责人ღ★ღ★◈，带领团队开始专攻细胞治疗ღ★ღ★◈。
2010年之后ღ★ღ★◈，海外陆续出现CAR-T临床试验上的好消息ღ★ღ★◈。最为业内熟知的是诺华的Kymriah和吉利德/凯特公司的Yescartaღ★ღ★◈，均是靶向CD19用于治疗B细胞淋巴瘤ღ★ღ★◈。
传奇的CAR-T产品ღ★ღ★◈，基于相同的作用原理ღ★ღ★◈，但适应症（多发性骨髓瘤）ღ★ღ★◈、靶点（BCMA）ღ★ღ★◈、结构设计和一些关键工艺均不相同ღ★ღ★◈。
基于个人十多年的海外临床和研究经验ღ★ღ★◈，范晓虎有了让Cilta-cel出海的想法ღ★ღ★◈：“这么好的产品ღ★ღ★◈，没有理由说到了外国人身上ღ★ღ★◈，就不起效了吧？”
“十亿美金ღ★ღ★◈，十年时间”的“双十定律”是业内对新药研发成本的概括ღ★ღ★◈，而在前沿技术领域ღ★ღ★◈，更有过之无不及ღ★ღ★◈。在2016年ღ★ღ★◈，传奇生物的母公司金斯瑞当年营收刚刚超过1亿美元ღ★ღ★◈，净利润则只有2600万美元左右ღ★ღ★◈。
任何战略决策ღ★ღ★◈，都不是一拍脑门决定的ღ★ღ★◈。为了拿出更有说服力的支撑理由ღ★ღ★◈，便有了范晓虎等人的美国之行ღ★ღ★◈。
那段时间里ღ★ღ★◈，两人把美国新泽西和附近几个州里能提供GMP级别的CMO公司跑了个遍ღ★ღ★◈，考察了各家供应商包括病毒载体shunvluanlunღ★ღ★◈、质粒及细胞生产等各个环节ღ★ღ★◈。
合作谈判的过程中ღ★ღ★◈，传奇需要做的内容和要求很多ღ★ღ★◈，但能支付的钱却很少ღ★ღ★◈。范晓虎说“我们没有钱ღ★ღ★◈，只能拼命把价格往下压ღ★ღ★◈。”
那是当时在国内由研究者发起的临床研究（IIT）入组的第六位病人ღ★ღ★◈，当时ღ★ღ★◈，患者已经被诊断为严重多发性骨髓瘤ღ★ღ★◈，全身已经出现许多病变包块ღ★ღ★◈，嘴里也坑坑洼洼布满口疮ღ★ღ★◈，浑身疼痛难以自理ღ★ღ★◈，15次化疗无果后ღ★ღ★◈，参加了传奇生物在西安交通大学附属第二医院的临床试验ღ★ღ★◈。
输注CAR-T后20天左右ღ★ღ★◈，患者身上的包块开始有明显的消退趋势ღ★ღ★◈，几个月后ღ★ღ★◈，便彻底消失了ღ★ღ★◈。其体内的肿瘤也彻底被清除ღ★ღ★◈，恢复了正常人的无癌生活ღ★ღ★◈。
我们每个人自身ღ★ღ★◈，都拥有一套强大的免疫系统ღ★ღ★◈，他们就像时刻在人体内“巡逻剿匪”的“免疫军团”ღ★ღ★◈，而存在于血液内的免疫T细胞ღ★ღ★◈，是整个军团的指挥官ღ★ღ★◈。当癌细胞在人体内大肆扩散时ღ★ღ★◈，其实是用特殊方法逃开了T细胞的监管尊龙棋牌正式版ღ★ღ★◈，蒙蔽了指挥官的眼睛ღ★ღ★◈。
CAR-T疗法所做的ღ★ღ★◈，就是提取患者体内的T细胞ღ★ღ★◈，对其进行基因改造ღ★ღ★◈，让它重新识别癌细胞ღ★ღ★◈，再送回患者体内ღ★ღ★◈，患者就可以发动自有的免疫军团来消灭癌症ღ★ღ★◈。此前ღ★ღ★◈，国内某知名肿瘤专科三甲医院专家曾告诉《财键道》ღ★ღ★◈：CAR-T属于“一锤子买卖”（一次性治疗）ღ★ღ★◈，“成王败寇”ღ★ღ★◈，接受治疗的患者ღ★ღ★◈，5年生存率约40%尊龙APPღ★ღ★◈，ღ★ღ★◈。
不过ღ★ღ★◈，今天大热的基因与细胞疗法在当时还处于发展早期ღ★ღ★◈，甚至美国FDA对相关规范也尚不明确ღ★ღ★◈。此后的2017年ღ★ღ★◈，范晓虎找了许多相关专家ღ★ღ★◈，请教美国在细胞疗法临床试验的规章ღ★ღ★◈，并确定了临床CRO的机构ღ★ღ★◈，逐步着手推进在中美两国的IND（临床试验申报）ღ★ღ★◈。
范晓虎归国3年之后ღ★ღ★◈，CAR-T产品西达基奥仑赛(Cilta-cel)开始接受全球行业专家的一场大考ღ★ღ★◈。
2017年6月ღ★ღ★◈，传奇生物带着“35例复发或耐药患者ღ★ღ★◈，100%总缓解率”的临床试验数据ღ★ღ★◈，出现在ASCO（美国临床肿瘤学会年会）主会场上ღ★ღ★◈，当场就引起热烈反响ღ★ღ★◈。
对于多发性骨髓瘤这样的不治之症来说ღ★ღ★◈，100%总缓解率是什么概念？近年来治疗肿瘤技术成熟的“明星药”PD-1单抗shunvluanlunღ★ღ★◈，其应答率也仅在20%左右尊龙平台ღ★ღ★◈，ღ★ღ★◈。
当年参会的另一家CAR-T公司蓝鸟生物（Bluebird）ღ★ღ★◈，也是传奇生物在全球范围内唯一的竞争对手ღ★ღ★◈。蓝鸟的Abecma总缓解率为73%ღ★ღ★◈，完全缓解率为33%ღ★ღ★◈，与传奇生物Cilta-cel的差距是两位数水平ღ★ღ★◈。
曾经ღ★ღ★◈，由于历史遗留原因ღ★ღ★◈，中国临床数据存在造假泛滥的现象ღ★ღ★◈。2015年ღ★ღ★◈，原国家食药监总局发起了“722核查风暴”ღ★ღ★◈，引发了一场医药圈地震ღ★ღ★◈。当时申请上市的1622个药品中ღ★ღ★◈，有80%申请主动撤回ღ★ღ★◈。这场核查风暴ღ★ღ★◈，很大程度上扫除了数据造假的现象ღ★ღ★◈，也重塑了中国临床试验的线年的ASCO会议上ღ★ღ★◈，对中国实验数据的可信度的疑虑仍然没有消除ღ★ღ★◈。
范晓虎和团队刚刚走下ASCO大会演讲台ღ★ღ★◈，便在退场时被强生的高管围住ღ★ღ★◈，同时还有其他几家MNCღ★ღ★◈，力邀范晓虎等人到其各自的公司访问ღ★ღ★◈。
美国专家不问出处ღ★ღ★◈，只注重研究成果的做法ღ★ღ★◈，体现了其专业性和对科学的求真态度ღ★ღ★◈，范晓虎至今对此充满感慨ღ★ღ★◈：“如果不是这些专家当初的‘识货’和信任ღ★ღ★◈，我们还要走很多弯路ღ★ღ★◈。”
多家MNC中ღ★ღ★◈，强生对于双方合作表现得最为热忱ღ★ღ★◈。一个月后ღ★ღ★◈，其旗下的杨森公司便派出全球各地的十几位专家组团到中国开展尽职调查ღ★ღ★◈。得出的结论是——传奇生物是“说真话的人”ღ★ღ★◈，这项令全球惊艳的临床数据ღ★ღ★◈，没有造假ღ★ღ★◈。
“虽然Cilta-cel的实验结果数据远优于竞品Abecmaღ★ღ★◈，但当时二者的研发进度不相上下ღ★ღ★◈，Abecma是蓝鸟生物从NCI(美国国家癌症研究所)引进ღ★ღ★◈，Cilta-cel是传奇自主研发ღ★ღ★◈，如果对手抢先上市ღ★ღ★◈，后续仅靠传奇是很难在美国与之抢占市场的ღ★ღ★◈。”范晓虎说ღ★ღ★◈。
因此ღ★ღ★◈，传奇生物想要打入美国市场ღ★ღ★◈，最佳选择是在血液肿瘤方面耕耘深厚的药企ღ★ღ★◈，在美国ღ★ღ★◈，这非新基和强生莫属ღ★ღ★◈。但前者早在2013年便与蓝鸟生物就CAR-T建立了合作ღ★ღ★◈。
基因与细胞疗法ღ★ღ★◈，是肿瘤治疗的明天ღ★ღ★◈。强生为了不落后于竞争对手ღ★ღ★◈，也一直在多方寻觅能够与蓝鸟产品匹敌的潜在药物ღ★ღ★◈。传奇生物的出现ღ★ღ★◈，让强生高层眼前一亮ღ★ღ★◈。
在后续的合作权益谈判上ღ★ღ★◈，双方耗时近半年时间ღ★ღ★◈。杨森开出了诚意十足的价格ღ★ღ★◈，但传奇生物想要的ღ★ღ★◈，不是高价出卖产品尊龙棋牌正式版ღ★ღ★◈，也不愿意出让公司哪怕1%的股权ღ★ღ★◈。
传奇在谈判态度上的强势ღ★ღ★◈，或许更进一步传递出其对自身产品的底气ღ★ღ★◈，杨森主动提出ღ★ღ★◈，双方以五五分成的模式来分配上市后的产品收益ღ★ღ★◈。
最终ღ★ღ★◈，这项合作在2017年底尘埃落定ღ★ღ★◈，杨森支付传奇3.5亿美金首付款ღ★ღ★◈，以及后续多个里程碑款项ღ★ღ★◈，换取海外市场50%ღ★ღ★◈，大中华地区30%的收益ღ★ღ★◈，创下当时中国药企对外专利授权首付款最大金额与合作最优条件ღ★ღ★◈。
传奇生物CEO&CFO黄颖博士在产品上市时谈到ღ★ღ★◈，“这种合作方式整个周期很长ღ★ღ★◈，投入也非常大ღ★ღ★◈，所以我们在这个项目当中投入是跟杨森一模一样的凯时官方ღ★ღ★◈，因为我们也是支出50%ღ★ღ★◈，这是财务上比较大的负担”ღ★ღ★◈。
“但是利用西达基奥仑赛这么一个过程去壮大传奇生物自己的能力ღ★ღ★◈，从我们的早期研发到后来晚期研发ღ★ღ★◈，从临床到商业化生产ღ★ღ★◈、GMP生产ღ★ღ★◈，以及合规注册ღ★ღ★◈，在这些所有流程中ღ★ღ★◈，传奇生物的团队都在积极共同参与尊龙网址ღ★ღ★◈。ღ★ღ★◈。”黄颖博士这么评价道ღ★ღ★◈。
如果说ASCO大会的表现让传奇一炮而红ღ★ღ★◈，那么与杨森合作的达成ღ★ღ★◈，更让传奇“一战成名”尊龙棋牌正式版ღ★ღ★◈。这些条款仿佛在说shunvluanlunshunvluanlunღ★ღ★◈，一家名不见经传的初创公司ღ★ღ★◈，可以在百年制药巨头前坚持平等互惠合作ღ★ღ★◈。
截至2022年3月ღ★ღ★◈，传奇生物已经累计获得了合作伙伴的3.5亿美金的预付款和2.5亿美金的里程碑付款ღ★ღ★◈，合计6亿美金ღ★ღ★◈。
出海“第一个吃螃蟹的”本土CAR-T企业在与杨森的合作落地前ღ★ღ★◈，范晓虎的心里始终绷着一根弦ღ★ღ★◈：“Cilta-cel的IND申报已经箭在弦上ღ★ღ★◈，万一杨森不愿意接受我们的条件ღ★ღ★◈，那传奇自己也必须硬着头皮做下去ღ★ღ★◈。”
从临床医生ღ★ღ★◈、科学家转身创业ღ★ღ★◈，范晓虎和团队此前并没有做药的经验ღ★ღ★◈，也没有申报CAR-T临床试验的经验ღ★ღ★◈，而中国CAR-T到美国申报ღ★ღ★◈，更是头一个ღ★ღ★◈。
“申报材料打印下来ღ★ღ★◈，需要我们自己逐字撰写ღ★ღ★◈。那一年里ღ★ღ★◈，我们整个团队几乎都没怎么休息ღ★ღ★◈，晚上经常要和美国方面开会沟通ღ★ღ★◈，白天工作ღ★ღ★◈，修改准备申报材料ღ★ღ★◈，一直在‘连轴转’ღ★ღ★◈。”范晓虎回忆道ღ★ღ★◈。
到了2017年年底ღ★ღ★◈，各类申报材料的准备逐渐进入尾声ღ★ღ★◈。杨森加入后ღ★ღ★◈，第二年（2018年）的3月和5月ღ★ღ★◈，Cilta-cel分别在中美两地获得了IND批件ღ★ღ★◈，几个月时间里同时在两地获批临床ღ★ღ★◈，这样的速度刷新了行业记录ღ★ღ★◈。
传奇生物的这项实验（CARTITUDE-1）在美国的16个中心和日本的4个中心开展ღ★ღ★◈，97例患者接受了CAR-T输注ღ★ღ★◈。试验最终结果ღ★ღ★◈，客观缓解率ღ★ღ★◈、完全缓解率ღ★ღ★◈、无进展生存期分别为98%ღ★ღ★◈、83%和3.3年ღ★ღ★◈。
2022年2月28日（当地时间）ღ★ღ★◈，基于上述研究ღ★ღ★◈，FDA正式批准Cilta-cel上市ღ★ღ★◈，第一款国产CAR-T成功出海ღ★ღ★◈。
对于范晓虎来说shunvluanlunღ★ღ★◈，Cilta-cel上市是意料之中ღ★ღ★◈。他和公司研发团队ღ★ღ★◈，已经把精力转移到了下一代技术和产品的开发上ღ★ღ★◈，包括CAR-T对实体肿瘤如肝癌等的攻关ღ★ღ★◈，以及现货型/通用型产品的研发ღ★ღ★◈。
不过ღ★ღ★◈，出乎意料的是ღ★ღ★◈，美国市场对这款中国CAR-T的关注ღ★ღ★◈，超出了预期ღ★ღ★◈。产品获批当天ღ★ღ★◈，传奇生物尚未公开向外宣布ღ★ღ★◈，已有美媒率先“代劳”ღ★ღ★◈，甚至公布了Cilta-cel的定价——46.5万美元ღ★ღ★◈，略高于同类竞品蓝鸟生物的41.95万美元ღ★ღ★◈，在目前所有CAR-T中仅次于诺华ღ★ღ★◈。
西达基奥仑赛(Cilta-cel)上市新闻发布会上ღ★ღ★◈，作为传奇生物CEO的黄颖博士确认了这一价格ღ★ღ★◈：“第一ღ★ღ★◈，同类已上市产品的定价ღ★ღ★◈，均在40万—47万美元区间ღ★ღ★◈，我们46.5万美元是在美国上市CAR-T产品价格区间内ღ★ღ★◈；第二ღ★ღ★◈，作为第二个以BCMA为靶点的CAR-Tღ★ღ★◈，基于对疗效的评估ღ★ღ★◈，我们比同类竞争产品有溢价ღ★ღ★◈，溢价大概为11%ღ★ღ★◈。”
前述知名肿瘤医院专家表示ღ★ღ★◈，一次性的CAR-T如果价格过低ღ★ღ★◈，难以收回成本ღ★ღ★◈，双抗虽然单价便宜ღ★ღ★◈，但需要持续终生用药ღ★ღ★◈，所以听起来定价较高的CAR-T实际上属于合理价格范畴ღ★ღ★◈。
从申报ღ★ღ★◈、定价到商业化落地等ღ★ღ★◈，作为“第一个吃螃蟹的”本土CAR-T企业ღ★ღ★◈，国内同行都在注视着传奇生物ღ★ღ★◈。而这其中ღ★ღ★◈，商业化成为传奇当前最大的挑战ღ★ღ★◈。
传奇的做法是ღ★ღ★◈，自建小而精的商业化团队ღ★ღ★◈，主要开发大型医院和诊疗中心（类似中国的三甲医院）ღ★ღ★◈，目标覆盖美国此类医疗机构的75—80%ღ★ღ★◈。而合作伙伴强生ღ★ღ★◈，则主要专注拓展社区市场ღ★ღ★◈，面向美国约5500名血液肿瘤科专科医生推介产品ღ★ღ★◈。
在中国市场方面ღ★ღ★◈，黄颖博士透露ღ★ღ★◈，正在积极和国家药监局审评中心（CDE）保持密切沟通ღ★ღ★◈，积极做好相应的准备ღ★ღ★◈，期待未来早日能够让国内的多发性骨髓瘤患者获益ღ★ღ★◈。
中国创新药产业启示十多年前ღ★ღ★◈，中国医药界对免疫疗法知之尚浅ღ★ღ★◈，最早的数家PD-1企业也才刚刚成立ღ★ღ★◈。
彼时的范晓虎曾回国做访问教授ღ★ღ★◈，提出与国内学界做免疫治疗研究ღ★ღ★◈，却被认为太过“激进”“虚无缥缈”尊龙棋牌正式版ღ★ღ★◈，其本人也被调侃为“象牙塔里的学者”ღ★ღ★◈。
此前在国外做肾脏移植的临床医生时ღ★ღ★◈，如何解决免疫细胞的排斥ღ★ღ★◈，是范晓虎主要攻关的问题ღ★ღ★◈，而到了CAR-T领域ღ★ღ★◈，则是如何改造利用免疫细胞尊龙凯时人生就是博官网ღ★ღ★◈，ღ★ღ★◈，虽然作用机制相反ღ★ღ★◈，但其中曲径相通ღ★ღ★◈。
从对付免疫细胞ღ★ღ★◈，到改造利用免疫细胞ღ★ღ★◈，关键领域的创新突破来自数十年间的积累ღ★ღ★◈，因此当它迸发之际才显得那样波澜不惊ღ★ღ★◈。
肿瘤与免疫时代的上半场ღ★ღ★◈，无论在PD-1单抗或“替尼类”小分子药方面ღ★ღ★◈，中国创新药产业一直在积累与追赶ღ★ღ★◈，无论仿创也好ღ★ღ★◈，快速跟随也罢ღ★ღ★◈，都是不可跳过的必经之路ღ★ღ★◈。
进入基因与细胞治疗为主角的下半场ღ★ღ★◈，以传奇生物的CAR-T产品为代表ღ★ღ★◈，已经出现了全球最优的Best-in-class新药ღ★ღ★◈，行而不辍则未来可期ღ★ღ★◈。（作者系《财经》研究员）
